医疗器械产品注册证代办-植入式心脏电极导线注册审查指导原则 核心要点解读

植入式心脏电极导线产品注册技术审查指导原则

本指导原则是对于植入式心脏电极导线的一般性要求，制造商应依据其具体产品的特性对注册资料内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性判断指导原则中的具体内容是否适用。

用于在特殊临床情况下使用的植入式心脏电极导线，可以不完全适用本指导原则的要求；但是制造商需要在技术文件中说明产品的特征及不适用的理由，并提供相应的证明资料证明其安全和有效性（包括非临床试验及临床试验等相关资料）。

本指导原则是对制造商和审查人员的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

在本指导原则中将植入式心脏电极导线简称为电极导线；将植入式左心室电极导线简称为左室电极导线。

一、范围

本指导原则适用于同匹配的植入式脉冲发生器连接、并在心腔内提供起搏和感知的电极导线的注册申报。指导原则中提及的电极导线不包括适配器部分。被动固定电极导线用于右心耳、右心室心尖部及冠状窦的起搏和感知；主动固定电极导线用于右心房/室任何部位起搏和感知；左室电极导线适用于通过心脏静脉途径的左心室外膜起搏和感知。本指导原则不包括除颤电极导线和心外电极导线。

二、基本要求

（一）技术资料 

制造商应提供电极导线的技术说明文件，至少包括以下对产品技术特征的说明。

对同一注册单元申报的多个产品应提交不同型号技术特征的对比表，说明产品的特点。

1. 预期用途：适用于心脏的起搏和感知；被动固定电极导线用于右心耳、右心室心尖部及冠状窦的起搏和感知；主动固定电极导线用于右心房/室任何部位起搏和感知；左室电极导线适用于通过心脏静脉途径的左心室外膜起搏和感知。
2. 对电极导线的结构、特性的描述：

2.1电极导线结构图：包括详细结构（剖面图、正视图、侧视图）、尺寸、各部分名称；

2.2电极导线性状：如直型、J型、S型、螺旋型等，电极数目，电极接口类型（IS-1，IS-4等），电极头直径、环状电极直径、电极间距、电极环表面积，电极长度、植入方式、固定方式等。主动电极导线：应描述主动固定的方法，提供工作原理图及操作注意事项。

2.3其他附件：如静脉拉钩、固定套筒、塑形钢丝（stylet）、操作扳手、塑形钢丝夹、塑形钢丝导入器、电极头保护套等。并应给出这些附件的尺寸及示意图。塑形钢丝应标明识别方式（软硬度）、直径、材料。

2.4含药组件：若电极导线含有药物，且该药物或该药物的衍生物输送到患者体内（即使该药物为电极导线的整体部分），则该药物应是安全的和对该电极导线的功能是有利的；并且该电极导线在设计和制造上均应与药物兼容。应提交药物及基质材料等，药物剂量及释放特征，“原料药物”和“含药组件”的相关研究资料和/或文献资料；及电极导线与药物兼容的设计验证资料。

原料药物技术资料中，应明确药物来源和执行标准，并包括所使用的药物定性分析和定量检查的相关资料。

含药组件技术资料中，应明确药物剂量选择依据，基质材料的来源于标准，基质材料与药物的配比依据，药物与基质的混合制备工艺，释放度（洗脱曲线）、含药量、残留物等药物产品质量控制的研究资料（包括方法和数据），含药组件稳定性考察的试验资料和/或文献资料。

3. 对电极导线的所有材料进行描述，包括植入材料和非植入材料、附件；如电极头、电极环、电极导线绝缘层（涂层）、固定套筒、塑形钢丝、静脉拉钩等。提供材料的种类、成分和质量控制等信息。

3.1制造商应提交对植入材料信息的详细说明，应明确植入体各组成部分的所有组成材料的基本信息：通用化学名称、化学结构式/分子式、分子量及分布（如适用）、商品名/材料代号（牌号）等。应提交该材料符合长期植入要求的支持性资料。

3.2应明确各种材料的来源、成分及质量标准。对所选用的每种原材料都应当能够实施验证，并提供验证资料。若原材料外购，应保证原材料质量可控。若材料为自行合成，应阐述材料生产过程中的质量控制标准并论证其可靠性，同时提交相关的验证报告。

3.3涂层(如有):应按基质材料管理，明确材料、与绝缘硅胶的结合方式、相互影响及临床意义。

3.4电极导线连接器的密封性：若采用符合国际标准，如IS-4，IS-1标准的连接器，制造商应提供相关验证资料以证明符合标准中规定的全部性能要求。若采用非国际标准要求的连接器，制造商应说明连接器密封的原理，提供模拟实际使用条件下对连接器密封性和防腐蚀性的验证资料。

3.5其他要求：对患者热伤害的防护、对电极导线引起的非预期作用的防护、对机械力的防护应提交相关的文件资料证明产品符合安全要求。

4. 产品质量说明文件:

4.1说明电极导线的货架有效期。 

4.2提供产品包装及灭菌工艺的技术信息。

（二）风险管理

风险管理要求应贯穿于电极导线的整个生命周期，包括产品上市前的研制阶段和上市后的阶段。应对产品可能的危害和风险进行估计和评价；有针对性地实施降低风险的技术和管理方面的措施，并对所有剩余风险进行客观评价，达到可接受的水平并应在产品附机文件中告知。上市后制造商对风险管理程序及内容进行的任何更改都应形成文件。制造商应参照YY/T 0316-2008建立电极导线风险管理文档。

电极导线相关的具体风险管理内容见附录I。

（三）注册产品标准

我国现行有效的电极导线的标准是YY/T 0492-2004《植入式心脏起搏电极导管》、YY/T 0491-2004《心脏起搏器 第三部分植入式心脏起搏用的小截面连接器》，鉴于ISO 14708.1-2000和ISO 14708.2-2005正在转化中，本指导原则编制时考虑了以上两个标准。注册产品标准应当包括以下内容：

1. 电极物理特性和结构的描述：包括长度、电极头表面积、经静脉电极导线的插入直径（不包括连接器尾端）和适用的导引鞘尺寸、电极（双极或多极心内膜电极导线）之间的距离（如适用），插入组织的最大深度、电极导线的标志、连接器的几何形状（长度和直径），所有指示和标记；结构图应包括剖面图、正视图、侧视图及导线体结合方式。
2. 电极直接接触人体的植入材料的说明，包括涂层（若有）。
3. 药物释放装置的结构图、尺寸、材料、定性、定量及释放特性要求。
4. 性能要求

4.1电极导线的表面物理特性。不应有导致超出植入手术本身以外的反应过度或发炎的表面特征，比如不光滑面（锐角或锐边）等，或不应有电极导线正常发挥作用所必须避免的粗糙表面。

4.2连接要求。

4.3直流电阻（Ω）。

4.4绝缘性能（kΩ）。

4.5塑形钢丝的插拔性能要求。 

4.6顺应性要求。

4.7热冲击试验要求。

4.8寿命模拟实验。

4.9电极导线的起搏阻抗（Ω）。

4.10电极导线的感知阻抗（Ω）。

4.11电极导线连接器。电极导线采用的IS-1连接器应符合YY/T 0491-2004《心脏起搏器 第三部分植入式心脏起搏用的小截面连接器》的要求。如采用非IS-1的特殊连接器，制造商应提交对该连接器的设计参数、尺寸的详细描述，并且应引用相应标准，若无相应标准应制定对该特殊连接器的技术指标要求和试验方法。

4.12电极导线可探测性。

4.13塑形钢丝的尺寸和直径。

5. 附件

应明确所包含的附件，并给出这些附件的尺寸及示意图。

6. 化学性能要求和生物相容性

6.1化学性能

6.1.1环氧乙烷残留量；

6.1.2溶出物的化学要求：色泽、PH值变化量、蒸发残渣、还原物质、重金属、紫外吸收度；

6.1.3无菌。

6.2生物相容性

生物相容性评价应依照GB/T 16886系列标准进行。电极导线材料直接与人体组织接触。对于所有直接接触组织和/或体液的电极导线的材料应进行生物学评价。制造商应参考《关于医疗器械生物学评价和审查指南》（国食药监械〔2007〕345号）出具生物学评价报告。生物相容性评价应当对经灭菌后最终产品或代表性样品进行。具体内容见附录Ⅱ。

（四）注册单元划分原则

注册单元的划分应考虑产品功能、性能、预期用途、安全指标、主要部件、结构及其组合方式等，划分原则如下：

1. 适用的连接器结构不一样，如IS-1、IS-4、LV-1，应划分为不同的注册单元；
2. 电极个数不同，如单极、双极、多极应划分为不同的注册单元；
3. 电极导线材料不同，应划分为不同的注册单元；
4. 不同的头端设计（形状如翼状、螺旋状、锚定方式）应划分为不同的注册单元；
5. 不同的导线体内部结构应划分为不同的注册单元；
6. 左室电极导线作为单独的注册单元;
7. 不同的药物和药物释放方式应划分为不同的注册单元。

（五）检测单元划分原则

同一注册单元中应选择能涵盖其他型号的功能特点和规格参数的型号作为检测的典型型号。

（六）随机文件和包装

产品使用说明书应符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》、YY/T 0492-2004《植入式心脏起搏电极导管》及ISO 14708.1-2000、ISO 14708.2-2005的要求。

（七）动物试验基本要求

对于新研制的电极导线，在进入人体临床试验之前进行动物试验是必要的。

注：新研制电极导线的含义：材料、内径、涂层、形状、内部结构、导线头端固定的方式等发生变化或采用新的技术、新企业研制的导线。动物试验见附录Ⅲ。

（八）临床资料

对电极导线进行的临床试验应满足《医疗器械注册管理办法》、《医疗器械临床试验规定》和《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求。进行上市前临床试验的产品，实验室研究和动物实验验证研究应基本完成，并且结果可基本证明产品安全、有效。具体内容见附录Ⅳ。

（九）货架有效期

制造商可参考《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则》（食药监办械函〔2011〕116号）中对植入医疗器械货架有效期的相关要求提供技术文件。

制造商在制定货架有效期的同时应考虑申报导线植入后能保证合理的临床使用时间。

制造商至少应证明在最大货架有效期时植入后，当处于随机文件中制造商公布的标称使用寿命的工作条件下，能达到其公布的标称使用寿命。

（十）上市后质量分析报告

应从以下方面着重考虑:

1. 国内植入的电极导线数量和所报告的植出和死亡的病例数量；
2. 所报告死亡病例与是否电极导线相关的情况分析；
3. 对于植出病例：应有与机械故障相关、与临床并发症相关的数据，及通过医生、患者或其他相关人员提交的关于安全有效性的数据；
4. 对于数量的要求：应包括当前分析的总的数量、正确的数量、失败的数量（应描述故障原因），以及导线整体和部分导线的故障；
5. 可能的不良事件的发生情况：如异常的电极导线的性能（包括但不限于起搏阻抗/起搏阈值升高、不夺获、不起搏）、电极导线绝缘损坏、膈神经刺激、心脏穿孔、电极导线移位、感染、导线周围血栓等。