医疗器械产品注册证代理公司-高风险心内电极导线临床试验随访指标与不良事件管控细则

临床试验

电极导线产品的临床试验分为探索性试验和确证性试验。

1.探索性试验

电极导线属于高风险产品，因此应首先进行探索性试验研究。探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对数据进行分析, 以便根据逐渐积累的结果为后期的确证性试验设计提供相应的信息。探索性试验应有清晰和明确的研究目标。虽然探索性试验对有效性的验证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据，医疗器械产品的安全性和有效性需通过确证性试验才能得到证实。

设计探索性试验方案时建议注意以下几点：

（1）探索性试验不一定是一个试验。

（2）可以在单个临床试验单位进行，可不设立对照组。

（3）受试人群的选择应是适应证目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群。

（4）首次应用于人体试验研究的探索性试验的每个型号的样本量一般不应少于10例，旨在初步观察产品的安全性和耐受性。

（5）探索性试验应以安全性评价为主要目的，建议特别关注围手术期的不良事件（如：主要的心脏事件）和三个月内的电极导线各项参数。

（6）探索性试验中如出现不良事件及严重副作用后应当如实、及时报告；同时，临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时，伦理委员会有权立即中止临床试验。

探索性试验结束后，制造商应对数据进行统计分析，根据分析结果决定是否进行进一步临床试验（确证性试验或重新开展探索性试验）。

2.确证性试验

经过探索性试验研究后，安全性和耐受性得到初步证实的产品可继续进行确证性试验。对于同一制造商已有同类产品批准上市，其主要功能原理已经过医学证实，安全性和有效性基本可以预见的产品或以扩大适应证（如果是全新的适应证，应进行探索性试验）、减少禁忌症为目的的产品可直接进行确证性试验研究。

确证性试验是一种事先提出假设并对其进行统计显著性检验的研究方式，确证性临床试验方案设计应以科学性为基础，客观、真实的评价被试器械的安全性和有效性。建议采用前瞻性、多中心随机对照临床试验进确证性研究。

作为临床试验设计的金标准，随机对照临床试验可以有效的避免由于基线人口学特征、疾病史和伴随用药治疗等混杂因素，可能对试验结果造成的影响，也可减少由于术者操作水平不同所导致的疗效和安全性的差异。因此，建议采用前瞻性、多中心、随机对照临床试验进行以上市注册为目的的确证性研究。

对照组应选择中国已经批准上市的同种或同类产品，其主要功能原理必须与受试产品匹配。如没有相同适应证或禁忌症、相同规格型号的产品作为对照组，对照组可以采用最接近受试产品的治疗产品或治疗相同适应证的其他治疗手段。

在确证性研究阶段，为了避免研究偏性、并能够与同类产品进行对比，不建议采用历史对照或自身前后对照等的试验设计方式。

3.评价指标及评价原则

对于任一电极导线，需要对起搏阈值、起搏稳定性、感知阈值、起搏阻抗及阻抗稳定性五个方面进行评价，观察时间至少为6个月。

3.1 主要疗效评价指标

主要疗效评价指标为“6个月时有效起搏率”，定义为：6个月时有效起搏人数/所有被试人数*100%。

“有效起搏”定义为：某一病人电极导线下述五方面评价指标（起搏阈值、起搏稳定性、感知阈值、起搏阻抗及阻抗稳定性）在表1（指标及其评价时间点）均满足评价原则中的要求，该病人计为“有效起搏”。

3.2评价原则

五方面指标（起搏阈值、起搏稳定性、感知阈值、起搏阻抗及阻抗稳定性）评价原则为：

①起搏阈值（术后即刻）：右心房起搏电压阈值在脉宽为0.5毫秒时），小于等于1.5伏，右心室在脉宽为0.5ms时，小于等于1.0伏；左心室起搏电压阈值在脉宽为0.5毫秒时，小于等于3.5伏。   

②起搏稳定性（术后一周、3、6个月各随访点）：右心房起搏电压阈值在脉宽为0.5毫秒时），小于等于2.0伏（向上波动不超过20%），右心室在脉宽为0.5ms时，小于等于1.5伏（向上波动不超过20%）；左心室起搏电压阈值在脉宽为0.5毫秒时，小于等于6.0伏。

③感知阈值（术后即刻）：右心房大于等于1.5毫伏；右心室大于等于4毫伏；左心室大于等于4毫伏；

④电极导线起搏阻抗值（术后即刻）：正常值300～1500欧姆，高阻抗电极正常值450～2000欧姆；典型完全断裂时阻抗大于2500～3000欧姆,电极保护层破裂时阻抗小于200欧姆。

⑤电极导线起搏阻抗稳定性（术后一周、3、6个月各随访点）：正常值300～1500欧姆，高阻抗电极正常值450～2000欧姆；典型完全断裂时阻抗大于2500～3000欧姆,电极保护层破裂时阻抗小于200欧姆。

只有当程控仪测量的每一受试者上述五方面指标每一时点全部达到评价原则要求时，才认为被试产品的起搏有效性能够满足临床要求，达到“有效起搏”。表1列出了每一指标的评价时间点，以上每个测试均应用统一的测试方法。

表1 电极导线评价指标及时间点

对于表1中分别含有3个评价时间点的指标“起搏稳定性”和“阻抗稳定性”，要求每一项指标中，至少有2个及以上的时间点满足评价原则中的要求，方可计为该指标达标，否则，该指标计为失败。

3.3次要评价指标

除主要疗效评价指标以外，通常还应对次要疗效和安全性指标进行评价，一般电极导线试验中建议考虑评价以下次要指标：电极导线的手术成功指标、术后安全性指标、术后有效性指标。

手术成功指标用于评价手术完成后达到满意的即刻治疗结果。

术后安全性指标用于评价现有医学水平下常规的安全性。电极导线临床试验的安全性指标主要是植入后的不良事件及并发症。安全性指标是临床试验中的强制性观察项目。当主要不良事件发生率和并发症明显高于现有指标，应立即报告伦理委员会，停止试验，由伦理委员会决定是否中止试验。

4.统计学考虑

数据分析时应考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入最终的统计分析。数据的剔除或在原始数据上所进行的任何处理必须有科学依据和详细说明。临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中应明确各分析集的定义。对于全分析集中的脱落病例，其主要研究终点的缺失值的填补方法应在方案中予以说明，建议采用不同的缺失数据结转方法进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。

临床试验数据的分析应采用国内外公认的经典统计方法。临床试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值等，界值的确定应有依据。

对于主要研究终点，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据。

由于是多中心随机对照临床试验，分析时还必须考虑中心效应，以及可能存在的中心和治疗组别间的交互效应对研究结果造成的影响。

5.临床试验实施与管理

临床试验实施过程中出现的任何不良事件应如实记录并判断同器械的关系，分析原因。对于严重不良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时作出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。无论是预期的还是非预期的不良事件，都应如实记录和报告。不良事件应作为结果变量参加临床试验的统计分析。

为了保证受试者的安全性和数据的完整性、真实性，建议采用基于互联网等方式的中央随机系统分配随机号，所有随机号不得二次使用。

6.样本量确定依据

为了使得临床试验结果具有可重复性，试验样本量的确定必须符合统计学原则。研究方案中需要明确样本量的确定依据，并提供样本量计算时所采用的公式。

对于电极导线试验设计，如下样本量计算方法可供参考：

随机对照临床试验——

根据临床经验并结合既往研究报道，假设：对照组有效起搏率为95%（考虑到导线并发症的发生率），非劣效界值为9.5%，则：当统计检验的显著性水平取5%、检验把握度（Power）为80%、研究过程中最大10%的脱落率时，按照统计学原则计算，每组需100例样本，两组共需200例。

样本量计算公式为：

公式中的为试验组的预期疗效水平，为对照组的预期疗效水平，，为非劣效界值，代表标准正态分布对应的分位数，对应统计检验的一类错误水平，在此取双侧0.05，而对应检验的二类错误水平，计算时取0.2。

制造商可根据各自申报的产品特点，提供样本量确定依据。在试验设计中，为了规避试验失败的风险，应尽量避免通过高估被试产品预期有效率水平从而减小试验规模的方法。考虑到导线并发症的发生率，以及临床操作的复杂性可能导致的疗效指标缺失等情况所造成的研究把握度的降低，建议保守的估计被试产品的预期疗效水平。根据临床专家的共识，通常对照组的预期疗效（有效起搏率）水平不应超过95%。