医疗器械备案辅导|药物涂层球囊扩张导管注册审查指导原则--非临床资料审查要点

（三）非临床资料
1.产品性能研究
       产品性能研究包括产品性能验证和产品技术要求研究两部分。申请人应依据产品的具体特性开展适宜的性能研究，具体性能验证项目选择可参见附表1，其中不适用的项目，申请人需详细说明理由并提供支持性资料。
       对于药物涂层球囊扩张导管的一般性能研究项目，可参考《球囊扩张导管注册技术审查指导原则》进行制定，如外观/外表面、尺寸、与导丝的兼容性、与导引导管/导引鞘的兼容性、耐腐蚀性（如适用）、射线可探测性、座、水合性、无泄漏、峰值拉力、末端头端、球囊再折叠形态、扭转结合强度（如适用）、球囊疲劳或充起时无泄漏或损坏、球囊直径与充盈压力关系、球囊额定爆破压、球囊卸压时间、流量（如适用）、模拟使用等。
对于药物涂层球囊扩张导管，还需提供以下研究资料：
1.1药物部分研究
       药物的鉴别和纯度、载药量、药物降解产物/杂质类型及含量、药物体外释放研究、溶剂残留等；
1.2可降解基质的降解特性及降解产物安全性（如适用）；
1.3药物剂量密度选择依据；
1.4载药基质的选择依据（如适用）；
1.5医疗器械与药物的相互作用；
1.6药物涂层分布研究
1.6.1药物涂层完整性
       药物涂层完整性表征是对球囊上药物涂层外观的定性评估。需在各种放大倍率下直观地表征涂层属性和覆盖异常（建议选择20X-200X放大倍率，在低倍率下粗略目视检查球囊涂层表面，对其中观察到的表面异常在高倍率下进一步检查）。表征需在代表整个涂层球囊表面的区域上进行，针对刻痕球囊等具有不同应力区域的产品需评估高应力/应变和低应力/应变的两个区域。需提供评估时球囊构型情况（如球囊充起、部分充起或未充起状态，但不宜为折叠状态）及构型选择理由。在球囊充起期间可以使用模拟的生理条件（例如体温、模拟血管）。
1.6.2药物涂层厚度
       药物涂层厚度应采用定量表征，测量沿球囊表面多个代表点的局部药物涂层厚度。需选择适当的测量位置（如沿球囊有效长度方向和沿球囊圆周方向）和测试次数，测试段数量的选择可参考药物涂层完整性和药物涂层均匀性的结果。对球囊特定特征或标志处（褶皱、刻痕球囊的金属结构处等）也应当评估。提供测量时球囊构型情况（如球囊充起、部分充起或非充起状态）并提供球囊构型选择理由。在球囊充起期间可以使用模拟的生理条件（例如体温、模拟血管）。厚度测量方法包括使用直接测量或轮廓测量的横截面成像法。
1.6.3药物涂层均匀性
       药物涂层均匀性宜采用定量表征，将实际区域药物含量与预期片段药物含量进行比较。应表征药物涂层沿球囊有效长度（纵向）和圆周（周向）的均匀性。需提供测试时球囊构型情况（如球囊充起、部分充起或非充起状态）并提供构型选择理由。测试段的尺寸（如长度、面积或质量）和被测球囊分段数量的选择应有合适的理由，纵向均匀性一般推荐测试节段长度在10-30mm之间，如球囊长度允许应至少选择三个节段，周向均匀性建议至少选择两个段。
1.7与术中液体的相容性（如适用）；
1.8磁导航环境下的安全有效性研究（如适用）；
1.9药物涂层牢固度；
1.10剩余药量（如适用）；
1.11微粒表征
       对于药物涂层球囊扩张导管，微粒计数研究一方面用于说明制造工艺稳定性，另一方面可为体内安全性提供相关信息，因此需关注微粒的产生情况，宜根据合适的尺寸范围（如≥10μm、≥25μm、≥50μm等）对微粒进行计数及分类，并建议对微粒进一步进行化学表征和结晶度表征。表征微粒时，应结合附表2中的相关考虑因素建立合适的方法进行表征。
注册申请人应根据产品设计输入要求进一步确认研究项目的充分性，如产品宣称有特定设计，注册申请人还应根据产品设计特点设定相应的研究项目。对于药物涂层球囊扩张导管可进行客观判定的成品功能性、安全性指标，应将其列入产品技术要求。
       注册申请人需说明各项性能指标的设定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。对于自建方法，注册申请人还需提供相应的依据及方法学验证资料。
对于性能验证方案中的每项测试，取样计划应能保证每个参数的测量数据具有足够的代表意义。取样计划应能代表产品相关参数的最恶劣情况（如药物含量、药物相关杂质等），且能够充分代表所有的器械设计。取样应充分代表产品制造的正常波动。对于药物相关部分，应至少对3个批次产品的含药部分进行分析。对于指定置信度和可靠性参数的测试，样本量的大小应有统计学基础；对于所有的测试，应说明测试样品数量的合理性。
注册申请人需提供产品性能验证报告，验证报告至少包含以下内容：
（1）验证目的。
（2）验证样品的规格型号及选择依据。
（3）验证样本数量及其确定依据。
（4）验证项目及其接受标准、试验方法。
（5）验证结果及数据分析。
（6）偏差分析（如有）。
（7）验证结论。
2.生物相容性评价研究
       该产品宜参考GB/T 16886系列标准开展生物学评价，必要时开展生物学试验，其中药物涂层部分对机体的影响一般大于30天，因此，带有药物涂层的球囊宜参考持久性血液接触的植入器械（>30天）进行评价，无药物涂层的基础导管或除药物涂层球囊以外的管体部分宜考虑按照与循环血液接触时间有限（<24小时）的外部接入器械进行评价，宜重点关注药物涂层相关长期风险并进行生物相容性评估，如需要进行生物学试验的，部分项目（如亚慢性毒性、植入、遗传毒性）可考虑在动物试验中结合局部给药的毒理学数据合并评估；也可进行适当的化学表征和毒理学风险评估以豁免某些生物相容性试验（例如亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、遗传毒性、致癌性）。
       对于产品所含药物可能影响生物学试验结果的，申请人可结合药物的作用方式、临床获益论证药物引入的生物学风险是否可接受。
       当产品含有某种已经获得批准用于其他用途的药品时，申请人可结合药品安全性资料评价产品的安全性，但需考虑新的组合方式是否会使已经确定的或已经了解的安全性、有效性发生改变。
如产品使局部或系统的药物暴露大于已经批准的药品剂量范围，则可能还需要进行附加的安全性研究。
       可能需开展其他必要的试验以评估药物自身特殊的生物学风险（毒理学风险），如局部毒性评估、致突变风险或其他毒理学试验。不需额外开展试验的，需说明理由。对应用于神经血管系统的产品，还需进行神经系统毒性评估。
3.生物安全性研究
       对于含有同种异体材料、动物源性材料（例如虫胶）或生物活性物质等具有生物安全风险的产品，应当参考《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》提供相应生物安全性研究资料。
4.灭菌工艺研究
       描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。药物涂层球囊扩张导管的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。若灭菌使用的方法容易出现残留，应当明确残留物信息及采取的处理具体方法和条件，并提供研究资料。
       需要注意的是，应评价灭菌工艺对药物涂层的影响，灭菌后药物涂层应满足预期设计要求。
5.产品货架有效期和包装研究
       适当时，申请人可参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供产品的稳定性研究资料，对于药物相关的稳定性，建议参考药品相关指导原则进行稳定性研究，如对放置条件的选择等。
6.临床前动物试验
       可依据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。开展动物试验研究时宜符合《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》中的相关建议。
       对于药物涂层球囊扩张导管，在药物成分及含量、剂量密度、载药基质、药物配比的选择、产品安全性研究以及所含药物的药代动力学研究中，可考虑进行动物试验。
药物涂层球囊的药物成分及含量、剂量密度、载药基质、药物配比如已有相关文献信息、数据库信息等资料支持的，参考动物试验相关指导原则进行论证性分析；如为全新设计的，应充分评估新设计引入的风险，必要时通过动物试验进行评估。
       药物涂层球囊扩张导管的安全性研究应充分评估、确认治疗靶血管部位的药物输送、组织反应及安全性。主要观察指标为器械的操作性能、输送性能（输送到目标治疗部位的成功率等）、药物输送性能（如药物球囊扩张前的药物损失率）、临床安全性能（如死亡、动脉穿孔、急性血栓形成、严重限流夹层等严重的操作/器械相关并发症的发生率）、血管造影性能、血管治疗部位/下游非靶组织的组织形态学分析、组织病理学分析等。试验周期应观察到靶血管部位组织的药物浓度低于定量限，机体对药物的应答反应基本达到稳定状态、治疗部位的组织修复完成。
为评估药物的治疗剂量与中毒剂量的范围，充分保证动物试验的药物安全性结果能外推到各种临床条件下的安全使用，通常还建议进行安全边际（Safety Margin）剂量研究，安全边际剂量常采用数倍于药物涂层球囊的治疗剂量，一般推荐选择3-5倍于治疗剂量。安全边际剂量研究可单独进行，也可以在安全性研究或药代动力学研究中合并进行。
       同时，还宜对药物涂层球囊扩张导管（终产品）中的药物开展药代动力学研究。虽然通常药械组合医疗器械中的血药浓度远远低于单独作为药品使用后的浓度，但局部组织浓度可能会远远高于药品的血药浓度，宜特别关注局部组织药物浓度变化情况。一般建议选取多个时间观察点，测量血浆、治疗部位血管组织、下游肌肉/组织的药物浓度，以动态观察上述部位药物浓度的出现、达到峰值水平、低于定量限的变化趋势。体内的药代动力学研究需考虑多个药物涂层球囊重叠使用的情形，宜评估最高药物暴露剂量水平下的药代动力学，如未考虑重叠使用的，应在说明书中警示不能重叠使用。