FDA认证咨询-聚焦PMA关键节点：受理复核、实质审查及专家评审指南

PMA审查流程
概述
上市前批准申请(PMA)的审核是一个四步流程，包括：

FDA工作人员进行的行政与有限科学审查以确认材料完整性（受理审查与归档审查）；
由适当的FDA人员进行深入的科学、法规和质量体系审查（实质性审查）；
由适当的顾问委员会进行审查和推荐（小组审查）；
最终审议、文件记录以及FDA决定的通告。

提交PMA申请(21 CFR. 814.42)
在行政审核与有限科学审查阶段，FDA通过评估PMA提交材料是否符合《食品、药品和化妆品法案》、PMA法规(21 CFR 814)以及PMA受理与归档审查政策.

提交申请意味着FDA已初步判定该申请内容足够完整，可以开始深入审查。FDA在收到PMA申请后45天内，将通知申请人是否受理该申请。通知信中将包含PMA编号及FDA受理日期。若符合条件，此时可能同时告知加速审查状态。受理日期即FDA正式接受PMA申请归档的日期。PMA审查的180天周期自受理之日起计算。

如果上市前批准申请(PMA)未达到最低受理标准，FDA将拒绝受理该申请进行实质性审查。若提交的信息或数据表述不清、不完整，或经不起严格的科学审查，FDA可能判定该PMA申请材料不完整并拒绝受理。当FDA决定拒绝受理PMA时，会向申请人说明拒收理由。该通知将列明导致申请无法受理的具体缺陷，并注明PMA档案编号。FDA将告知制造商需要补充哪些材料或采取哪些措施才能使申请达到受理标准。

若美国食品药品监督管理局(FDA)拒绝受理上市前批准申请(PMA):

申请人可在收到拒绝受理通知之日起10个工作日内,以书面形式向健康技术办公室(OHT)主任提交召开非正式会议的请求,以复核FDA拒绝受理PMA的决定[21 CFR 814.42(d)(2)]。任何复核将仅基于现有PMA中的信息,并仅限于重新审议是否适用任何不予受理标准[21 CFR 814.42(e)]。OHT主任将在收到请求后10个工作日内召开非正式会议,并在会议结束后5个工作日内做出是否受理的决定。OHT主任可以受理该PMA申请,亦可维持原决定。
如果OHT主任接受PMA提交，则提交日期将确定为接受PMA归档的决策日期。
若OHT主管维持不予受理决定且未推翻该决定，申请人可向产品及评估质量办公室(OPEQ)主管提请复议。在收到FDA关于OHT主管维持不予受理决定的通知后30天内，申请人可提交复议申请。该申请应包含对受理关键问题的立场说明，且仅能基于现有PMA中的信息提出，不得提供新数据[21 CFR 814.42(e)]。OPEQ主任将在收到请求后60天内提供书面决定。若OPEQ主任接受PMA提交申请，则提交日期即为决定接受PMA提交的日期。若OPEQ主任未撤销不予受理决定，则PMA仍视为未提交。OPEQ主任的决定将构成司法审查范畴内的最终行政决定。
申请人可通过与审查团队沟通来澄清未提交函中指出的缺陷，而无需请求与OHT主管进行非正式会议。
若申请人决定要求召开会议讨论不予受理函，申请人应选择以下两种方式之一：(1)非正式会议，或(2)申请复核不予受理决定的会议（包括具体缺陷内容及整改措施）。FDA不会同时批准两种会议请求。

如果FDA认定存在以下任一情况，可能拒绝受理上市前批准申请：

该申请不完整，因其未包含《联邦食品、药品和化妆品法案》第515(c)(1)条(A)-(G)款规定的全部信息；
该PMA未包含第814.20条规定的各项物品，且对任何物品遗漏的说明均不充分；
申请人已就同一设备提交了待审的510(k)上市前通知，但FDA尚未确定该设备是否属于第814.1(c)条规定的范围。
PMA包含对重要事实的虚假陈述。
PMA未按照21 CFR 54《临床研究者财务披露》要求随附认证声明或披露声明。

深入审查（21 CFR 814.44）
FDA将在接受PMA备案后开始实质性审查（§814.42）。审查过程中，FDA将通过重大/轻微缺陷信函通知PMA申请人需补充的信息以完成申请审查。申请人可在PMA提交后100天内请求与FDA会面讨论申请审查状态。"第100天会议"程序详见FDA指南文件医疗器械申请反馈与会议请求：Q-Submission计划.

若申请人主动或应FDA要求提交PMA修正案（§814.37），其中包含先前未报告研究的重要新数据、先前已报告研究的重要更新数据、对先前提交数据的详细新分析，或先前遗漏的重要必需信息，则审查期限可延长至180天。

专家小组审查（21 CFR 814.44）
FDA可将PMA提交给外部专家小组(咨询委员会)审议。通常情况下，所有首创新类别医疗器械的PMA都需经过相应咨询委员会审查并提出建议。然而，一旦FDA确认(1)已掌握判定该类医疗器械安全性与有效性的关键问题，(2)且FDA已具备解决这些问题的能力，此后同类器械的PMA申请将不再提交咨询委员会审议，除非个别申请中出现必须通过委员会审查才能妥善解决的特定问题。
PMA文件或其相关部分可转发给FDA相应咨询委员会的每位成员进行审阅。在审阅过程中，FDA可能会与申请人[§814.37(b)]或咨询委员会沟通，以回应委员会成员可能提出的问题，或向专家小组提供额外信息。FDA将保留与申请人及咨询委员会所有沟通的记录。

若PMA被提交至咨询委员会审议，该委员会必须依照21 CFR 14条款召开公开会议进行审查。咨询委员会需向FDA提交最终报告，其中应包含委员会对PMA的建议及其依据。咨询委员会的报告与建议可采用由委员会主席签署的会议记录形式呈现。
FDA在作出PMA最终决定时，会综合考虑会议记录、专家小组的建议以及其他信息。FDA会告知申请人是否同意专家小组的建议，或者持有不同意见，并说明需要申请人提供哪些额外信息（可批准/不可批准决定）。如果申请获得批准，申请人必须同意"批准条件"。

标准批准条件
"批准条件"是美国食品药品监督管理局(FDA)规定的标准批准后要求。这些条件适用于所有原始上市前批准申请(PMA)及其补充申请。作为批准条件，申请人同意遵守广告和最终印刷标签要求，并提交不良事件报告、年度报告以及针对某些变更的PMA补充申请。植入式器械可能还需满足额外的特定条件。申请人应仔细阅读FDA批准函所附的批准条件。"批准条件"可在互联网上获取。

PMA申请流程步骤
提交材料审核
提交材料的统计审核
生产信息审核（确保符合质量体系规定 21 CFR 820）
PMA申报决定
第100天会议
FDA现场人员进行的质量体系检查。对于所有原始PMA，FDA可能会进行生产检查；对于申请批准替代或新增生产和灭菌设施的PMA补充文件，也可能进行此类检查。
生物研究监测(BIMO)审计(临床试验数据审计)
实质性审查协调与完成，涉及领域包括：
美国食品药品监督管理局安全性与有效性数据摘要(SSED)编制
非临床研究
[微生物学、毒理学、免疫学、生物相容性、保质期、分析(针对体外诊断试剂)、动物实验、工程学(应力、磨损、疲劳等)]
临床研究
专家小组会议决定及邮件通知（如适用专家小组会议）
专家小组会议日期（如适用）
收到、审阅并将记录文本纳入行政档案
QS/GMP审核通过
GMP/BIMO最终回复
最终决定备忘录
批准文件包
批准令、SSED、最终版标签草案